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SIRT1(Sirtuin1),也被称为NAD-依赖性去乙酰化酶Sirtuin-1(英语:NAD-dependent deacetylase sirtuin-1),是人类基因组中由SIRT1基因编码的蛋白。研究表明,SIRT1通过去乙酰化参与到蛋白质的转录与复制过程中的后修饰过程,影响到多个生理病理过程。SIRT1被认为是治疗衰老或者与衰老有关的功能紊乱疾病的重要药物靶标。

 

 

江苏理工学院生物信息与医药工程研究所谢良旭副研究员课题组长期从事面向生物复杂体系的多尺度与智能计算策略的研究,通过理论计算阐明靶标蛋白与药物分子的作用机理、蛋白结构-功能关系等理论前沿问题。本次研究,课题组借助分子动力学模拟手段,应用增强采样和MSM等国际前沿理论方法,实现对大分子体系长时间尺度上构象的采集。构建别构激动剂结合引发的蛋白结构域摆动过程,弥补了实验上静态结构不足的问题。

 

 

课题组根据获得的激活状态下SIRT1的结构,一是可对中药等天然药物分子库中的分子进行筛选,获得新型的药物分子;二是可应用于对之前报道的别构激动剂分子进行先导化合物优化,提高选择性。该项目通过探索各个参数的组合,利用"增强采样-机器学习"的药物筛选理论计算平台,研究SIRT1与激动剂小分子结合的作用机理及寻找隐藏的药物靶点位置,为进一步研发新型药物提供可行的实现方式。

 

 

 

过程中,课题组利用北京超级云计算中心的超级计算机对SIRT1在有配体分子和无配体分子的情况下进行了模拟,研究了SIRT1的结构域的变化动力学过程,从单一的晶体结构出发,构建了蛋白的结构域转变的可能过程。由于该过程的模拟时间超过了普通分子动力学所能模拟的时间尺度,北京超级云计算中心还同时提供了GPU加速的分子动力学模拟的技术支持,实现了对蛋白的微秒级别模拟,实现了对该蛋白结构域转变过程的采样。

 

通过北京超级云计算中心GPU加速的分子动力学,模拟了SIRT1在结合配体分子后的结构域变化,利用Gromacs软件计算量达到了微秒的模拟时间尺度,实现了从CPU规模,提升到GPU规模,计算时间从几年的计算时间缩短到几个月,整体性能提升了约10倍,大大缩短了计算的时间,提升了研究的效率。

 

 

 
 

 

 

北京超级云计算中心由中国科学院和北京市政府共建,依托中科院计算机网络信息中心建设。在2020年中国HPC TOP100榜单中,北京超级云计算中心A分区荣获中国超算TOP3,通用CPU算力第一。截止目前,CPU总算力已超20PFlops,CPU总核心数超50万核,服务用户超100,000 +,有效的帮助国内科研用户降低成本,增效提速。

 

 

 

 

对此,江苏理工学院生物信息与医药工程研究所谢良旭副研究员表示,此项研究可用于计算机辅助药物设计行业,起到理论计算指导药物筛选的作用,提高了药物筛选的成功率,降低了盲目筛选的试错成本。

 

同时,研究也填补了国内/国外研究中蛋白结构域转变过程中关键中间结构缺失的空白,在寻找隐藏药物靶点的应用中起到了关键作用。在通过小分子抑制蛋白结构域转变从而实现药物设计领域有广泛的应用前景。预期可以发现关键的靶点结构,降低新药研发时间/成本。

 

 

 

江苏理工学院生物信息与医药工程研究所谢良旭副研究员

研究方向为面向生物复杂体系的多尺度与智能计算策略的研究,通过理论计算阐明靶标蛋白与药物分子的作用机理,蛋白结构-性能关系等理论前沿问题。主要应用量子力学/分子力学方法、全原子/粗粒化模型、增强采样方法和机器学习方法等,实现对复杂体系的分子动力学模拟。研究兴趣包括研究蛋白构象动力学、蛋白结构-功能关系的分子机制、酶催化反应机理、药物与分子结合自由能计算等。通过理论计算实现计算机辅助药物设计或者材料设计。

 

北京超级云计算中心:

北京超级云计算中心成立于2011年11月1日,由中国科学院和北京市政府共建,依托中科院计算机网络信息中心建设,运营主体为北京北龙超级云计算有限责任公司。在2020年中国HPC TOP100榜单中,北京超级云计算中心A分区以Linpack测试性能3.74PFlops,荣获2020 HPC TOP100榜单中国超算TOP3,通用CPU算力第一。

北京超级云计算中心面向科学计算、工业仿真、气象海洋、新能源、生物医药、人工智能等重点行业应用领域,随需提供超级云计算服务,支撑全北京市的产业升级与科技创新,助力国家科技发展。

 

 

 

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